返回
澳门在线平台
分类

心肌肥厚机制科学详解,心肌重塑的逆转干预及预后_论文精选_好文学网澳门信誉第一平台

日期: 2019-11-30 16:05 浏览次数 : 158

北京阜外心血管病医院生化研究室陈兰英教授率领课题组,利用10年完成的“从糜酶和肾素的转基因研究中探索RAS在心肌重塑中的作用”课题,在国际上首次从体内证实了人的糜酶在心脏重塑中起重要作用,从而为进一步有效防治心衰提供了一条新路。

心肌重塑的逆转干预及预后

心肌肥厚是多种心血管病的一种病理改变,以心肌细胞肥大和间质成分改变为主的心脏重塑是主要表现形式。近年来,以肾素血管紧张素系统为重要影响因素的观点成为国内外研究的重点,但其机制始终不清楚。

时间:2016-10-19 10:46点击: 次来源:好文学作者:佚名评论:- 小 + 大

该研究课题较系统地从分子到细胞再到转基因动物模型进行观察和研究,逐步揭示出RAS特别是其中的新成员糜酶参与心肌重塑新的病理机制。研究最先发现,RAS在心肌细胞和非心肌细胞内都存在,肾素基因表达受血管紧张素Ⅱ的负反馈调节,AngⅡ刺激心肌细胞肥大与胞内钙离子浓度升高有关。

有效的运动干预能够提供心肌保护,改善不良心肌重塑的发生和发展,下面是小编搜集整理的一篇探究心肌重塑的逆转干预的论文范文,供大家阅读借鉴。

之后,陈兰英教授等人成功地首次建立了人糜酶和人肾素两种基因小鼠动物模型,并在深入研究AngⅡ的作用途径时,发现心肌肥厚的仓鼠在早期心脏负荷刚刚增加,还不至于造成心肌肥厚的时候,仓鼠心脏内的AngⅡ水平已明显升高,证实了AngⅡ在心脏重塑过程中,除了通常的ACE途径外,还存有糜酶另一条重要途径。

前言

陈兰英教授等人还利用糜酶转基因小鼠,首次在国际上从体内研究揭示了人的糜酶的功能,发现糜酶在体内除了能生成AngⅡ和减低胶原基因的表达外,还通过活化的金属蛋白酶影响胶原的代谢,参与心脏及血管间质的重塑。该研究共发表论文20余篇,研究成果得到同行的充分肯定。

心肌重塑是心脏在一些生理的或病理的刺激作用下,心肌细胞和心肌细胞外基质在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面出现的明显的变化即心脏的大小、形状和功能的变化[1-3].心肌重塑可能是生理性的或病理性的,生理性的重塑即心脏在形状、大小和功能上的适应性代偿性变化,在运动员身上是很常见的;病理性的重塑是心脏对刺激所产生的不适应的变化[4].本文主要对病理性心肌重塑的主要组成部分,影响心肌重塑的因素及相关机制,改善不良心肌重塑的有效干预展开综述。

1 心肌重塑的主要组成部分

心肌主要由心肌细胞和心肌细胞外基质组成。心肌细胞终端分化通过收缩来发展张力,维持心肌正常的收缩功能;细胞外基质主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原组成,形成的粘弹性支架网络连接细胞并保持肌丝和微循环毛细血管的空间关系,使心室壁受力均匀[5].当心肌发生重塑时,心肌细胞和心肌细胞外基质有较为明显的变化。

心肌细胞从根本上参与了心肌重塑的过程。 心肌细胞的变化包括:心肌细胞丧失 及心肌细胞适应不良性肥大等[6].由于缺血、再灌注和心肌梗死引起心肌损伤后,细胞死亡率是增加的;心肌细胞的持续丧失,会逐步的使左心室功能障碍;心肌细胞减少,幸存的心肌细胞会伸长或者肥厚以代替减少的收缩组织作为初代偿过程的一部分维持心博量,引起室壁厚度的增加[7].

1.2 心肌细胞外基质

心肌细胞外基质的变化包括:成纤维细胞的激活,Ⅰ、Ⅲ型胶原 mRNA 及前胶原蛋白表达增加等[8,5].Ⅰ、Ⅲ 型胶原是心肌细胞外基质的主要组成部分,由间质的成纤维细胞降解和合成,成纤维细胞的激活使Ⅰ、Ⅲ 型胶原 mRNA 及前胶原蛋白表达增加,增加胶原合成并引起心室梗死区和非梗死区纤维化[9].

2 影响心肌重塑的因素及相关机制

引发心肌重塑的刺激有心肌梗死,压力超负荷,炎症性的心肌病,原发性扩张性心肌病,容量超负荷[10].这些刺激可以划分为两大类因素:血流动力学因素和神经体液因素。

2.1 血流动力学因素及相关机制

由于代谢必要性的增加,例如在进行体育锻炼和慢性贫血状态时,心脏需要泵更多的血到周边的位点,保证有足够的血液适应新的代谢要求,会导致心脏的超负荷工作使心室肥厚发生重塑[11].另外,病理条件下,如动脉高血压,主动脉狭窄或缩窄,或如主动脉衰竭等压力或容量负荷过重时,会引起心肌细胞体积、大小的增加及胶原基质成分的改变,引起心肌重塑[12,13].机械性的超负荷等血流动力学因素刺激心肌细胞,使细胞内发生使心肌肥厚增长的激酶级联事件,引起心肌重塑。如机械性的超负荷刺激心肌细胞激活细胞膜表面 L 型钙离子通道,使钾离子通道失活,激活腺苷酸环化酶和磷脂酶 C,同时积累钙离子作为第二信使。钙离子直接调节相关的酶活化 T 细胞的核因子,参与肥大相关基因的转录,使心肌细胞肥大[14].细胞膜离子通道功能的改变导致细胞内离子浓度的改变,会刺激激活丝裂原活化蛋白激酶,在 MAPK 家族,细胞外信号调节激酶,c-Jun NH2 激酶及 p38 酶介导与肥大相关基因的转录,使心肌细胞肥大[15,18].机械刺激也可以激活整合蛋白受体,在信号蛋白如类固醇受体激活因子作用下,激活整合蛋白信号过程,诱导磷脂酶 C的激活刺激膜上的磷脂酰肌醇水解,产生两个第二信使,甘油二酯,DAG 激活蛋白激酶 C,诱导心肌细胞肥大;IP3 刺激肌浆网释放钙离子,调节相关的酶活化 T 细胞的核因子,参与肥大相关基因的转录,使心肌细胞肥大[15,17].

2.2 神经体液因素及相关机制

儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、胰岛素、内皮素及降钙素分泌的适应性改变,通过特定的途径作用于心肌细胞,触发心肌细胞内的级联反应,诱导心肌质量的增加,心肌细胞增大,心肌纤维化及持续的功能障碍。另外,心肌中一些代谢关键酶的活性变化以及肌球蛋白基因的表达等,使心肌发生不良重塑。

儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、内皮素及降钙素主要是通过激活 G 蛋白偶联受体结合 G 蛋白激活磷脂酶 C,刺激磷脂酰肌醇水解产生两个第二信使,甘油二酯。DAG 结合靶蛋白参与肥大基因的转录,引起心肌细胞肥大;IP3 刺激肌浆网释放钙离子,调节相关的酶活化 T 细胞的核因子,参与肥大相关基因的转录,使心肌细胞肥大[16].其引发心肌细胞肥大的信号通路与机械刺激下整合蛋白作用引发心肌细胞肥大的后期作用机制是一致的。而胰岛素是通过与胰岛素受体结合在胰岛素受体底物的作用下,一方面,使磷脂酰肌醇 3 激酶活化,诱导丝氨酸蛋白激酶与其靶位结合激活蛋白激酶,参与肥大相关基因的转录,使心肌细胞肥大[17].另一方面,使细胞外信号调节激酶活化,参与肥大相关基因的转录,使心肌细胞肥大[18].